AMPK概述

AMPK，被誉为细胞内的“能量卫士”，在能量代谢中扮演着“总开关”的角色。当细胞面临能量不足时，AMPK会被激活，协助恢复能量平衡。研究表明，AMPK的活性调节涉及多种分子机制和生理过程，因此在调节肥胖、炎症等代谢状态外，也参与衰老、糖尿病和癌症等多种疾病的发生与发展。因此，AMPK已逐渐成为生物医学领域的研究热点之一。

初识AMPK

AMPK，或称AMP-活化蛋白激酶，是一种广泛存在于生物体内的异源三聚体，在能量代谢的调控中发挥重要作用。AMPK由三个亚基组成：α-亚基、β-亚基和γ-亚基。其α-亚基的N末端具备常规激酶结构域，后接抑制结构域AID，并通过“linker peptide”与α-CTD连接。β-亚基包含碳水化合物结合模块CBM，可能与糖原合成酶等目标蛋白相互作用，而γ-亚基则含有多个潜在的配体结合位点。

AMPK的激活机制

AMPK通过上游激酶CAMKK2和LKB1得以激活。CAMKK2为钙依赖性蛋白激酶，能够被细胞内的钙离子激活。而LKB1作为关键的肿瘤抑制因子，是丝氨酸/苏氨酸激酶，参与细胞基本活动的调控。氧气应激、葡萄糖饥饿、运动及线粒体毒素等因素均可触发AMPK的激活，以调节代谢状态，减少ATP消耗并增加ATP产生，从而恢复能量平衡。

AMPK的多重功能

一旦激活，AMPK通过结合AMP（磷酸腺苷）和ADP（二磷酸腺苷）重新定义细胞的代谢过程。它调控多种代谢途径，包括蛋白质代谢、脂质代谢和葡萄糖代谢等。AMPK的激活能够刺激肝脏的脂肪酸氧化和酮体产生，同时促进骨骼肌的脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，抑制胆固醇合成、脂肪生成及三酰甘油合成，并调节胰腺β细胞的胰岛素分泌。此外，AMPK也涉及细胞功能的调节，例如自噬、线粒体和溶酶体稳态、DNA修复以及免疫反应。

靶向AMPK的挑战

AMPK通过多种磷酸化方式维持细胞稳态，其直接靶点众多，功能多样，影响脂质与碳水化合物代谢、线粒体功能、自噬及细胞增殖等方面。同时，由于基因组复制的多样性，AMPK异源三聚体的亚基组合在哺乳动物中超过12种，各种亚型可能具有不同的细胞定位和下游靶点，甚至不同的上游激酶，这使得靶向AMPK的药物开发面临极大挑战。

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