导读：你是否曾想过，肿瘤微环境中的“缺氧现象”能够激活潜伏在人体内的“远古病毒”，从而成为免疫系统对抗癌症的秘密武器？最近，《CELL》的研究颠覆了我们的认知，揭示了低氧诱导因子（HIF）如何调控内源性逆转录病毒（ERVs），为癌症免疫治疗开辟了新的路径！

研究背景和重要性

*HIF（低氧诱导因子）*: 在肿瘤微环境中，低氧通过稳定HIF-1α/2α推动肿瘤的进展、代谢重编程以及免疫逃逸。

*内源性逆转录病毒（ERVs）*: 人类基因组中约8%的逆转录病毒序列通常处于表观静默状态，但在癌症进程中可能被重新激活，产生病毒样的蛋白质或RNA，从而启动天然免疫反应，如通过cGAS-STING通路。

文章信息

标题：HIF regulates multiple translated endogenous retroviruses: Implications for cancer immunotherapy

发表期刊：Cell

发表时间：2025年2月

作者团队：哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所William Kaelin、Derin B Keskin、Catherine Wu及Broad研究所Steven Carr研究团队

影响因子：456

DOI：10.1016/j.cell.202501046

研究概览

核心发现

（1）HIF调控ERVs的机制初探

研究发现，HIF2α通过表观遗传调控（如DNA甲基化）激活内源性逆转录病毒（ERVs）的表达，而pVHL则通过泛素化降解HIF2α来抑制这一过程。为了更系统地确认人类HIF2α对ERVs的应答，研究团队进行了多组学实验，涵盖了RNA-seq和qPCR验证。

（2）HIF2α与ERVs的直接结合

通过ChIP-seq和PRO-seq技术，研究确立了HIF2α直接结合ERV基因组区域并调控其转录的关系。

（3）ERVs翻译为HLA结合肽段

利用多核糖体测序（Polysome-seq）和质谱分析，研究人员鉴定出HIF2α调控的ERVs可以翻译成HLA I类分子呈递的肽段，这为免疫治疗提供了新的视角。

（4）ERVs在肿瘤细胞中的特异性表达

单细胞测序（scATAC-seq、scRNA-seq）表明，HIF调控的ERVs在肾癌细胞中高度表达，且其染色质可及性和表达水平显著高于肿瘤浸润免疫细胞。

（5）肾癌样本中ERV肽段的免疫原性

在11例晚期肾癌患者的肿瘤样本中，研究团队识别出22个ERV来源的HLA结合肽段，并验证了它们的免疫原性，从而为治疗提供了新思路。

（6）ERV肽段与临床免疫治疗相关性

镜鉴于接受免疫检查点抑制剂（ICI）或异体干细胞移植（allo-SCT）的肾癌患者，研究发现ERV反应性T细胞与治疗应答之间存在正相关关系。

总结

本研究揭示了HIF和ERVs在肿瘤免疫中的重要作用，为未来癌症免疫治疗提供了新的研究方向和潜在靶点。了解更多相关信息，请联系人生就是博-尊龙凯时，我们的团队将为您提供最新的生物医学信息与咨询服务。

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